摘要:近年来,CDK4/6抑制剂作为广受关注的抗癌“新星”,迅速改变着晚期乳腺癌的治疗格局,多个CDK4/6抑制剂被FDA或CDE纳入突破性疗法认定。曲拉西利可以把骨髓造血干细胞和祖细胞等活跃正常细胞阻滞在对化疗药物不敏感的G1期,从而避免受到化疗药物的杀伤。本次曲拉西利在国内获批的适应症正是预防性与化疗药物联合使用,以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

近年来,CDK4/6抑制剂作为广受关注的抗癌“新星”,迅速改变着晚期乳腺癌的治疗格局,多个CDK4/6抑制剂被FDA或CDE纳入突破性疗法认定。药融云数据库显示,目前全球已有20家药企布局CDK4/6抑制剂,竞争异常激烈。

先声药业曲拉西利获批:抗癌新星CDK4/6抑制剂的新征途-万博·体育(ManBetX)

2022年7月13日,据国家药品监督管理局官网,先声药业(02096.HK)与美国G1 Therapeutics合作研发的化疗全系骨髓保护创新药科赛拉(注射用盐酸曲拉西利)获批在中国附条件上市。

CDK4/6抑制剂中的“逆行孤勇者”

1943年美国耶鲁大学的药理学家吉尔曼(Alfred Gilman)和古德曼(Louis Goodman)采用氮芥成功进行了淋巴瘤治疗的临床试验,揭开了现代肿瘤化学治疗的序幕。但化疗带来的严重副作用和额外的医疗负担,也困扰着人类数十年。科学家们不断探索着更好疗效、更低副作用的癌症治疗方案,尤其进入精准医疗时代后,针对明确致癌位点的靶向治疗更是一针强心剂。大热的CDK4/6抑制剂就是以肿瘤细胞中过度活跃的激酶CDK4/6为靶点,抑制瘤细胞有丝分裂,从而阻断其增殖。

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曲拉西利在利用CDK4/6靶点上反其道而行之,成为CDK4/6抑制剂家族的“孤勇者”,它专门针对CDK4/6不敏感的肿瘤,通过将骨髓细胞短暂停留在对化疗不敏感的细胞周期,避免化疗药物对其的“杀伤”,同时不影响化疗药物对肿瘤细胞进行杀灭,从而在不影响抗肿瘤疗效的同时,保护每年百万级癌症化疗患者免受骨髓损伤,改善患者生存质量。

CDK4/6抑制剂如何起效?

细胞分裂周期是一个复杂且有序的过程,分为四个阶段:第一个生长阶段(G1期)、合成阶段(S期)、第二个生长阶段(G2期)和有丝分裂阶段(M期)。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)家族在细胞分裂的过程中发挥重要调控作用,首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell发现,并因此获得了2001年诺贝尔生理学/医学奖。

CDK4/6,即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,可促使细胞从G1期进入S期,但在许多恶性肿瘤中,如雌激素受体阳性乳腺癌,CDK4/6过度活跃,促使肿瘤细胞迅速增殖。不可逆的CDK4/6抑制剂能永久性阻滞这些肿瘤细胞从G1期进入到S期,从而阻断肿瘤细胞的增殖。

全球多家顶级药企同台PK该“明星靶点”,有何差异?

目前,全球共有四款CDK4/6抑制剂获批上市,其中辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利均是用于治疗晚期或转移性乳腺癌。作为全球首个获批上市的CDK4/6抑制剂,哌柏西利已成为HR+/HER2-乳腺癌患者一线疗法,目前已获全球90多个国家批准用于HR+/HER2-乳腺癌的一线、二线治疗。

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值得一提的是,2021年2月在美国获批上市,2022年7月13日在国内获批上市的曲拉西利另辟蹊径,凭借与传统CDK4/6抑制剂完全不同的研发策略,成为全球首个在化疗前预防性给药以全面保护骨髓和免疫细胞的产品。

曲拉西利是一种具有新型化学结构的CDK 4/6抑制剂,对细胞周期的阻滞短暂、可逆,专门针对传统CDK4/6抑制剂治疗无效的瘤种,填补了全球医药巨头在该靶点上的治疗空白。

众所周知,癌症化疗是利用药物杀灭快速生长和分裂的细胞,人体中除了肿瘤细胞,快速生长的正常细胞也会受到损伤,比如生发细胞、骨髓造血细胞、生殖细胞等。当化疗引起骨髓中的造血干细胞和各种前体细胞的活性下降,即出现骨髓抑制,可导致感染、出血、脓毒症等,降低患者生活质量甚至威胁生命。据统计,80%以上化疗药物可导致骨髓抑制,64%的化疗患者因骨髓抑制影响治疗效果及预后。曲拉西利可以把骨髓造血干细胞和祖细胞等活跃正常细胞阻滞在对化疗药物不敏感的G1期,从而避免受到化疗药物的杀伤。而传统CDK4/6抑制剂治疗无效的肿瘤,如小细胞肺癌等,这些肿瘤细胞通常对CDK4/6不敏感,可“正常”进入S期,从而被化疗药物“识别”杀灭。本次曲拉西利在国内获批的适应症正是预防性与化疗药物联合使用,以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

2020年8月先声药业与G1 Therapeutics达成授权协议,负责曲拉西利在大中华地区(中国大陆、香港、澳门和台湾)所有适应症的开发和商业化,面对中国百万级癌症化疗患者急迫的需求,先声药业快速推进了曲拉西利在多个癌种中的临床试验,于2021年1月获批启动中国小细胞肺癌III期临床试验。

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曲拉西利分子结构图

曲拉西利中国III期关键性注册临床试验(TRACES研究)也已达到主要研究终点,2022年世界肺癌大会(WCLC)公布的该研究结果显示,化疗前使用曲拉西利可以提高中国广泛期小细胞肺癌患者对化疗的耐受性。截至数据截点日期2021年12月29日,化疗前给予曲拉西利可显著缩短第1 周期严重中性粒细胞减少持续时间(0 vs 2天; P=0.0003)此外,曲拉西利还显著降低严重中性粒细胞减少(SN)的发生率 (7.3%vs 45.2%,P 改善百万级化疗患者生存质量

如果说传统CDK4/6抑制剂给了HR+/HER2-乳腺癌患者更长的生存期,甚至改变了整个晚期乳腺癌的治疗格局,那么另辟蹊径的曲拉西利则是从源头阻止了化疗带来的骨髓损伤,改善百万级化疗患者的生存质量。

多项已发表的临床研究显示,曲拉西利在化疗前给药,对小细胞肺癌患者的严重中性粒细胞减少发生率和持续时间、贫血发生率、3或4级血小板减少比例、成分输血比例等多项临床指标都取得了显著改善。

2022 ASCO年会上发布了既往三项关于曲拉西利用于广泛期小细胞肺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究的汇总分析,结果显示,使用曲拉西利组整体不良事件发生率与安慰剂组相当,但因骨髓抑制或败血症入院的患者比例更低;治疗后粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成刺激剂输注率显著降低;患者身体功能下降的时间、发生贫血的时间、发生疲乏的时间均显著延迟。

美国研究者Ivo Abraham利用已有试验的成本效益评估了美国小细胞肺癌患者中应用曲拉西利与否产生的经济学差异。结果显示,曲拉西利可为每位患者节省总治疗成本18840美元,中性粒细胞减少症、血小板减少症、G-CSF预防成本分别节省26442美元、17472美元、2541美元。

而在我国,上海交大附属胸科医院一项研究显示,我国肺癌患者人均化疗4.5次,发生Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制比例分别为19.13%、21.21%、12.88%、4.05%,每次住院为处理Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制而花费的成本为1090元、3616元、9859元、13203元,占整个化疗直接卫生成本的8.43% 、18.37%、40.09%和46.62%。这意味着,发生Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制时,患者付出的治疗费用中有四成以上并不是用于直接抗癌,而是用于处理化疗引起的毒副作用。根据这项发表在《上海交通大学学报(医学版)》的论文模型测算,中国每年280万需化疗的患者,仅为化疗毒副作用中一项副反应——骨髓抑制,就要额外承担超过350亿元的治疗成本。

随着曲拉西利在中国大规模患者人群中的临床数据出炉,解决化疗导致的骨髓抑制这一长期困扰临床医生和患者的难题,为中国肿瘤患者带来福音。